有机合成丨如何比较含氮化合物碱性（亲核性）大小
在有机合成中含氮化合物是比较大的一类，当我们拿起这类化合物时，经常会考虑这个化合物的碱性怎么样？
对此，菜籽之前有个简单的分享：“胺”的化学，含氮化合物碱的 “pKa”分析，但是只限于常见的一些碱性含“N”物质，那么对于其他不常见的含氮物质怎么区分呢？
一般将来，含氮化合物的碱性通常有下述规律：
脂肪胺＞氨气＞吡啶＞苯胺类＞吡咯
这其实就涉及到一个底层逻辑的问题，即：一个物质的碱性强度可以通过其给电子能力来衡量。
对于氨气，脂肪胺，芳香胺，含氮杂环等，他们的碱性来源大体都是N，确切来讲是N上的孤对电子。所以想比较它们的碱性强弱，理论上在结构相似的情况下只要比较谁N上的电子云密度大就好了。
1. 脂肪胺的碱性比较
当NH3的H被烷基取代时形成了脂肪胺。由于N原子比碳原子电负性大，对烷基有吸电子诱导作用，因此烷基会给N原子供电子，所以脂肪胺碱性比NH3强 。
理论上有以下公式：
三级胺>二级胺>一级胺（并不正确）
但是实际上影响脂肪胺碱性的因素还有溶剂化效应 。当N原子结合H离子形成铵盐后，N上的氢越多，与水形成氢键的机会就越多，溶剂化效应就越大，铵正离子就越稳定，碱性就越强。所以溶剂化效应一级胺>二级胺>三级胺，结合烷基供电子效应，脂肪胺的碱性实际排列顺序为：
二级胺>一级胺>三级胺>氨气。
2. 芳香胺的碱性比较
当氨基连接在苯环上时，氨基对苯环有吸电子诱导作用和给电子共轭作用，且吸电子诱导作用小于给电子共轭作用，所以氨基上电子有所减少，故而碱性：
芳香胺<氨气
而当苯环上连有取代基时，在比较前，菜籽推荐你要综合考虑以下两点：
首先要综合考虑电子效应 ，邻对位既有诱导效应又有共轭效应，间位只有诱导效应当邻位有取代基时，还需要考虑位阻作用和氢键作用（位阻作用使氮原子不易与质子结合，因此位阻作用使碱性降低。当氨基与邻位基团的氢形成氢键时，氨基的孤对电子的电荷被分散，碱性降低。）比较有取代的芳香胺的碱性步骤：
(1) 邻位取代的芳香胺碱性一般均低于无取代的苯胺，无论是吸电子取代基还是宫电子取代基。因为即使给电子，由取代造成的空间位阻和氢键等效应使碱性降低程度大多更强。
(2) 间位取代的芳香胺，比较简单，只看诱导效应，给电子诱导基团碱性强于无取代苯胺，反之同等推理。
(3) 对位看电子诱导与共轭作用综合效果。
如烷氧基，羟基，氨基等吸电子诱导小于给电子共轭的取代基，碱性强于无取代苯胺，强于间位取代；
卤素吸电子诱导大于给电子共轭，碱性弱于无取代苯胺但强于间位取代；硝基、氰基有吸电子诱导加吸电子共轭，碱性弱于无取代苯胺，弱于间位取代。
3. 含氮杂环化合物的碱性比较
含氮杂环化合物中比较N原子的碱性大小，首先要分清吡啶N与吡咯N的区别。吡啶N和吡咯N的区别可以用电子构型来解释。
吡啶N的电子构型如下图：
吡啶N的电子构型为SP2杂化，其中两个SP2杂化轨道各含一个电子与旁边的两个碳原子成σ键，一个SP2杂化轨道中有一对孤对电子。垂直于三个SP2杂化轨道的P轨道上有一个π电子，与其它碳P轨道中的π电子构成大芳香π键。因为N原子电负性大，对负电荷控制性好，因此N原子不仅有吸电子诱导作用还有吸电子共轭作用，N原子上的孤对电子碱性大
吡咯N的电子构型则是下面这种：
吡咯N的电子构型虽然也是SP2杂化，但是如你所见吡咯氮的孤对电子要参与形成芳香大π键，向整个芳香体系提供两个电子，碱性很小（几乎是倾尽了所有）。
含N杂环化合物碱性的比较大多情况下实际就是比较各个吡啶N（孤电子对不参与共轭 ）和吡咯（N孤电子对参与共轭）的碱性大小。
一个示例如下：
吡唑上有一个吡啶N和一个吡咯N，吡咯N有供电子作用，因此吡唑中的吡啶N能吸更多电子，碱性强于吡啶(B)；分子中有两个吡啶N的吡嗪(C)、嘧啶(D)和哒嗪(E)，因为互相都有吸电子作用因此碱性比吡啶弱；吡咯(F)由于提供两个π电子形成芳香大π键，碱性最低。
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电子烟+香烟=双倍享受+四倍肺癌风险！JORT｜吸烟同时吸电子烟会让机体罹患肺癌的风险增加四倍
转自：生物谷
最近，俄亥俄州立大学的研究人员在国际杂志Journal of Oncology Research and Therapy上发表了一篇题为“Vaping, Smoking and Lung Cancer Risk”的文章，揭示了电子烟和传统香烟共同使用对肺癌风险的复合影响。研究指出，同时使用电子烟和香烟的人患肺癌的概率比仅使用香烟的人高出四倍，并且这一发现在不同性别和种族间均保持一致。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，2020年造成了约180万人的死亡。据美国胸科协会统计，其中大约87%的病例直接归咎于长期吸烟。为了探究电子烟在此类疾病中的作用，研究团队分析了4975名肺癌患者与27294名非肺癌患者的吸烟和电子烟使用情况。这两组人群来自同一地理区域——俄亥俄州哥伦布市，且在年龄、性别和种族上匹配，以确保对比的准确性。
吸烟同时吸电子烟会让机体罹患肺癌的风险增加四倍
图片来源：Journal of Oncology Research and Therapy (2024). DOI:10.29011/2574-710X.10229
结果显示，肺癌患者中有电子烟和香烟双重使用习惯的比例是对照组的八倍。更重要的是，与仅吸烟者相比，同时使用电子烟和香烟的人患肺癌的风险高出了四倍。研究者Randall Harris医学博士强调，这些数据表明，电子烟与香烟的结合使用显著提升了肺癌的风险。但目前，尽管人们普遍了解烟草烟雾中含有致癌化学物质，但对于电子烟蒸汽中化学物质的危害仍认识不足。
鉴于此，监管机构在制定烟草产品政策时应充分考虑这些额外的健康风险，特别是在调味剂和尼古丁浓度的管控上，应不断加强公众健康保护。此次研究提供了强有力的证据，证明电子烟不仅不能作为香烟的安全替代品，反而会增加肺癌风险，尤其是对于青少年和年轻群体的广泛使用，这一发现更显忧心。
因此，研究人员指出，我们迫切需要进一步研究新型烟草产品对健康的长期影响，为行业监管提供科学依据。综上所述，本研究确认，电子烟与香烟的混合使用显著提高了肺癌的发生率。
参考文献：
Bittoni MA, Carbone DP, Harris RE (2024) Vaping, Smoking and Lung Cancer Risk. J Oncol Res Ther 9: 10229. doi:10.29011/2574-710X.10229.
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