科学家揭示荧光团缺电子性在近红外荧光探针识别机制中的作用
近日，中国科学院大连化学物理研究所研究员韩克利、朴海龙与深圳晶泰科技有限公司（XtalPi）的科研团队合作，发现谷胱甘肽转移酶（GST）荧光探针分子的整体识别性能受控于传统意义上的识别基团，且与荧光团的缺电子性相关。
GST是一种重要的II期解毒酶，通过催化谷胱甘肽（GSH）亲核进攻并加合到目标物的亲电中心，增加其亲水性以便于运输和排出细胞外，从而达到解毒目的。相比于正常组织和细胞，GST在多种癌症中的过表达，成为重要的多药抗性癌症标记物。近红外荧光探针具有高穿透性、低背景荧光、便于活体成像等优点，因而更具实用价值；然而，文献中对检测GST的该类探针鲜有报道。
研究人员在前期工作（Research，2020）的基础上，以保持系列识别基团不变为前提，通过引入带正电荷的近红外菁类荧光团HCy以替换先前的双光子荧光团NI，发现HCy系列探针均比相应的NI系列探针具有更强的非酶促和酶促反应性。从实验和理论计算两个层面，对该研究及相关文献中的反应动力学结果进行分析推理论证，研究人员发现，上述现象源于荧光团更强的缺电子性而非亲水性，由此导致HCy系列探针中兼具高灵敏度和低背景反应噪音的实用探针为识别基团亲电性更弱的HCy2（对位取代基为三氟甲基）和HCy9（对位为氢原子），这与对位取代基为氰基的NI3形成对比，打破已有研究中科研人员对氰基的固有依赖。在该现象的“信号放大”效应下，识别基团之间反应性差异导致的其对不同亚型同工酶的选择性区别得以显现，该结论得到分子对接模拟结果的印证。研究人员进一步通过细胞、组织及模式小鼠活体成像的结果，验证HCy2和HCy9检测GST的实用性。此外，尽管学界普遍认为不易通过光致电子转移（PET）调控近红外探针的荧光传感，该研究通过超快光谱和量化计算，证明HCy系列探针的传感机理的确是PET，且识别基团的亲电性也会影响荧光传感效率。该研究为荧光探针的整体设计观提供启示和借鉴。
相关研究成果发表在《化学科学》（Chemical Science）上，研究工作得到国家自然科学基金和国家重点研发计划等的资助。
图.荧光团缺电子性在近红外荧光探针识别机制中的作用
来源：中国科学院大连化学物理研究所
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来源： 中科院之声
大连化物所提出荧光探针分子结构半定量设计方法
近日，中国科学院大连化学物理研究所复杂分子体系反应动力学研究组研究员韩克利团队与生物分子功能研究组研究员朴海龙团队合作，基于概念密度泛函理论中的局域亲电性指数，提出了一种谷胱甘肽硫转移酶（GST）检测荧光探针的分子结构半定量设计方法。
GST作为II期解毒酶，能够催化谷胱甘肽（GSH）的巯基亲核进攻亲电性或疏水性物质，以实现其生理功能。它的多种亚型同工酶在许多肿瘤细胞系尤其是抗癌药耐药性细胞系中过表达，因而高信噪比检测GST对于癌症的早期诊断和治疗具有重要意义。之前报道的GST荧光探针多采用2,4-二硝基苯磺酰基作为识别和反应基团，该基团虽能保证极高的灵敏度，但同时会带来严重的背景噪音。这是由该基团对GSH可观的非酶促化学反应活性导致的。为了得到高性能的实用型GST荧光探针，需要降低识别基团的背景反应噪音。然而，灵敏度与背景噪音往往是相互制衡的一对因素，因此，对反应活性的微调是找准平衡点的关键。
概念密度泛函理论（CDFT）从“分子的基态性质由其基态电子密度所唯一确定”这一定理出发，给出化学相关概念的确切物理定义及其表达式，从而可用于定量计算和衡量。该工作中，研究团队基于上述理论及GST酶促反应的芳香亲核取代（SNAr）反应机理，创新性地将CDFT中的局域亲电性指数ωk引入荧光探针的设计中，用于定量描述探针的背景反应活性，进而便于实现对反应活性有的放矢地微调。非酶促反应动力学测试结果表明，参数ωk可以准确描述和预测探针分子与GSH的背景反应活性；酶促反应动力学测试结果则显示，ωk值的大小总体上还可以代表灵敏度的强弱。值得注意的是，相对于酶促反应所对应的灵敏度kcat，非酶促反应所对应的背景噪音knonc对ωk值更敏感，这证明了通过微调ωk达到降噪且保持高灵敏度的目的存在着可操作空间。此外，除了反应/识别机制上的优化，研究团队还通过飞秒瞬态吸收光谱实验和含时密度泛函理论计算证实，体系中的光致电子转移（PET）过程在发光机制上对低背景噪音有所贡献。该研究为基于SNAr反应的荧光探针或药物分子的半定量设计提供了一种新思路。
相关成果发表在《研究》（Research）上。上述研究工作得到国家自然科学基金项目、中科院科研仪器设备研制项目、辽宁省兴辽英才计划项目和大连市科技创新基金项目等资助。
大连化物所提出荧光探针分子结构半定量设计方法
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